摘要: 通过总结运用国医大师周仲瑛教授癌毒理论治疗食管癌的经验,认为癌毒是食管癌的根本病因,结毒和流毒分别是食管癌局部发病和转移扩散的重要原因。治疗食管癌当急则治标,以消癌解毒方抗癌解毒为基本大法,复法大方消癌解毒治疗应贯彻整个食管癌治疗过程。在食管癌初期正虚不显时,以抗癌解毒配合化痰软坚、逐瘀散结为主; 中期,兼有脏腑功能失调时,可适当伍入调理脏腑功能之品; 晚期,正虚明显者,则以补益气血阴阳为主,兼顾抗癌解毒、化痰软坚、散瘀消肿,尤需时时顾护脾胃。关键词: 周仲瑛; 癌毒理论; 消癌解毒方国医大师周仲瑛教授从事中医临床、教学、科研60 余载,学验俱丰,精于肿瘤的诊治, 疗效显著。周老认为癌邪为患,必挟毒伤人, 创立了癌毒理论, 为肿瘤的防治提供了有效的理论指导。我们在周老癌毒理论的指导下,治疗食管癌取得了良好的效果,现将应用经验总结如下,与同道共享。1 癌毒理论的渊源1. 1 癌毒是食管癌的根本病因 周老认为癌病为患,必夹毒伤人,提出了著名的癌毒理论。癌毒是在内外多种致病因素作用下, 人体脏腑功能失调产生的一种对人体有明显伤害作用的毒邪, 是导致食管癌发生的一种特异性肿瘤致病因子。癌毒属于毒邪中的一种,具有暴戾性、隐匿性、难治性、多发性、内损性及依附性等特点。周老认为食管癌的发病总由癌毒留著食管为先,癌毒一旦留结,阻碍经络气机运行, 津液不能正常输布则留结为痰,血气不能正常运行则停留为瘀,癌毒与痰瘀搏结, 则形成肿块, 或软、或坚硬如岩, 推之不移。癌肿不仅耗损人体正气,损伤脏腑功能,而且容易流窜他脏,形成原发灶和转移灶。瘤体一旦形成,则狂夺精微以自养,致使机体迅速衰弱或失调, 诸症蜂起。正气亏虚,更无力制约癌毒, 而癌毒愈强, 又愈益耗伤正气,如此反复,则癌毒与日俱增,机体愈益虚弱,终致毒猖而正损,难以恢复之恶境[1] 。尤其食管癌患者, 局部癌肿阻塞食管,水谷精微无以充养,加之癌毒耗伤脏腑气血,终致气血津液消亡、阴阳离决, 因此癌毒是食管癌的根本病因。1. 2 结毒是食管癌局部发病的重要病因 周老将癌毒分为结毒及流毒两种,认为结毒形成原发灶,流毒形成转移灶,与西医关于癌症的原发灶与转移灶一致,有力地指导了临床辨病与辨证相结合治疗癌病。周老认为结毒为癌毒长久不去, 蓄积体内, 耗散气血, 并致痰浊、瘀血等有形之邪形成, 并与之交结, 导致食管癌原发病灶。又反过来阻滞机体水谷精微的吸收和气血津液的正常运行,导致痰浊、瘀血等病理因素的产生, 癌毒可与这些病理因素相互胶结凝滞,兼夹为患。因此,结毒是食管癌局部发病的重要病因。1. 3 流毒是食管癌转移扩散的重要原因 周老认为,流毒转移是恶性肿瘤的一大特点,癌毒形成后,易顺气血经络流注至远处脏腑组织, 如上至脑髓, 内至骨骼,外至皮肤等形成流毒, 导致肿瘤转移病灶的发生。也就是周老所常说的癌毒“随气血运行而走注弥散, 在至虚之处而留着滋生,与相关脏腑亲和而成”[1] 。因与相关脏腑亲和性的不同, 故形成不同部位的肿瘤[2] 。现代医学证明,食管癌可通过局部侵犯、血管、淋巴管、种植等多种方式转移, 食管癌常见的远处转移有腹腔淋巴结转移、肺转移、骨转移、肝转移等[3] ,中晚期食管癌患者常合并淋巴结及其它脏器的转移。可见, 流毒是食管癌转移扩散的重要原因。2 消癌解毒法治疗食管癌的经验2. 1 急则治标宜消癌解毒 周师认为食管癌总属本虚标实,癌毒是食管癌的一个重要致病因素,作为独特的病理产物,可进一步使病邪深重不解。癌毒一旦留结,阻碍经络气机运行, 津液不能正常输布则留结为痰,血液不能正常运行则停留为瘀, 癌毒与痰瘀搏结,则形成肿块, 附于食管, 推之不移, 咽之不下, 形成癌体; 或毒邪壅盛,充斥三焦, 流注他处, 累及脏腑, 耗损正气。正气已虚,更无力制约癌毒, 而癌毒愈强, 又愈耗伤正气,如此反复,则癌毒与日俱增,机体更加虚弱,终致毒盛正损,气阴难复。因此周师指出,食管癌当以抗癌解毒为基本大法, 消癌解毒治疗应贯彻整个食管癌治疗过程,以祛除原有病因, 缓解病损程度为主[1] 。并且周老在“癌毒”理论指导下, 在辨证与辨病相结合的基础上,以消癌解毒为大法, 选择白花蛇舌草、半枝莲、漏芦、僵蚕、蜈蚣、八月札、太子参、麦冬和炙甘草等创制消癌解毒方。方中白花蛇舌草、半枝莲、漏芦、僵蚕、蜈蚣、八月札清热解毒、化痰散结、活血祛瘀; 太子参、麦冬益气养阴,炙甘草调和诸药,全方祛邪扶正,攻补兼施。经实验研究证实, 消癌解毒方能明显抑制实体瘤重,并延长荷瘤小鼠存活时间,对移植性肿瘤具有一定的抑制作用[4] , 其抗癌机理可能与诱导肿瘤细胞凋亡及降低 MMP - 2 活性有关[5] 。我们临床应用消癌解毒方治疗食管癌多年, 确实证实具有非常好的抗肿瘤疗效,可以明显改善食管癌患者的临床症状,对于食管癌术后的患者可以延缓复发和转移的时间, 延长生存期,提高生活质量。2. 2 癌毒深重宜复法大方 周老认为,食管癌病理因素错综,邪盛多因, 正虚多面, 宜复法大方, 多环节增效,但必须组合有序, 主次分明, 配伍严谨。在食管癌初期正虚不显时,以抗癌解毒配合化痰软坚、逐瘀散结为主; 中期,兼有脏腑功能失调时, 可适当伍入调理脏腑功能之品; 晚期,正虚明显者, 则以补益气血阴阳为主,兼顾抗癌解毒、化痰软坚、散瘀消肿[1] 。周老提出:“集数法于一方、熔攻补于一炉的复法大方”是针对食管癌的一种有效的、值得深入研究的治疗方法。能充分发挥中 药 多 途 径、多 靶 点、多 环 节 的 综 合 疗 效 优势[2] 。我们在临床治疗食管癌时, 充分考虑到食管癌气、痰、瘀交结,阻隔于食管、胃脘的基本病理, 时时注意开郁化痰,常用消癌解毒方配伍半夏厚朴汤。为提高疗效可酌加生半夏5~10 g,先煎 2 h,充分发挥半夏的燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之功效, 尽快消散局部癌肿,并且经长期应用未见明显毒副作用。2. 3 胃主通降尤需顾护脾胃 中医认为“胃主通降”,“脾胃乃后天之本”, “气血生化之源”, “有胃气则生,无胃气则死”, 食管癌直接关系到水谷精微的摄入,因此,周师认为当以保护脾胃为第一要务[6] 。我们在食管癌治疗时,遵周师之旨, 时时注意顾护脾胃, 以保生化之源不竭,脾胃不败。脾胃运化功能正常,既是积极治疗的结果,也为后续治疗提供良好的时机及药物摄入的有效途径。特别是化、放疗期间,尤当特别注意顾护脾胃功能,既可减轻放化疗毒副反应,也为放化疗顺利进行提供保障。近几十年, 人们通过临床及实验研究发现了一批清热解毒中草药有一定的抑瘤作用,如白花蛇舌草、半边莲、半枝莲、猫爪草、土茯苓、菝葜、漏芦、龙葵、虎杖、蒲公英、野菊花、山豆根、石上柏、白毛夏枯草、鱼腥草等, 这些药物合理选用, 具有良好治疗效果。但如果不加辨证,滥用寒凉,不仅不能化解癌毒,反致脾胃受损。因此, 我们临床治疗食管癌, 反对一味的大量使用苦寒药物,而且还提倡酌加谷芽、麦芽、神曲、山楂、稻芽、苏子等健脾消食之品, 确保脾胃功能的正常。总之,食管癌的治疗当时时遵循国医大师周仲瑛教诲,牢牢记住癌毒是食管癌的根本病因,治疗食管癌当急则治标,采用复法大方消癌解毒,并且以顾护脾胃为第一要务, 达到祛邪不伤正, 既消癌解毒又不败脾胃。参考文献[1]郭立中,吴勉华,周学平,等.周仲瑛教授学术思想简介( 一)[J]南京中医药大学学报,2008,24( 6) : 361 - 365.[2]郭建辉.周仲瑛教授“癌毒学说" 新论[J] . 湖南中医药大学学报,2010,30( 11) : 6 - 8.[3]蒋国良,叶定伟, 李进. 常见恶性肿瘤的多学科综合诊断和治疗[M].上海: 复旦大学出版社,2011: 82 - 109.[4]周红光,吴勉华.消癌解毒方抗肿瘤作用的实验研究[J].时珍国医国药,2010,21( 4) : 815 - 816.[5]张玉,吴勉华,陈海彬,等.消癌解毒方体内抑瘤作用机制研究[J].中国实验方剂学杂志,2011,17( 11) : 234-237.[6]顾勤,周仲瑛,王志英.探析周仲瑛教授辨治肿瘤的经验[J].南京中医药大学学报,2010,26(4) : 299 - 301.
摘要结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的难点和重点之一,确诊为结直肠癌的患者诊断时已有50%~60%发生转移,其中80%~90%为不可切除性肝转移。手术切除是结直肠癌肝转移最有效的方法。然而,仅有15%左右的患者适合手术切除。虽然系统化疗能够延长结直肠癌肝转移患者的生存期,但仍有一部分患者对化疗耐药。近年来,以靶向药物为核心的个体化治疗和多学科诊疗(MDT)已成为发展趋势,随着技术的发展及临床证据的不断更新,微创介入在结直肠癌肝转移MDT模式中得到了越来越多的认可。结直肠癌肝转移的介入治疗包括血管介入和局部微创介入。血管介入途径包括门静脉栓塞、肝动脉灌注化疗、肝动脉化疗栓塞和肝动脉放疗栓塞等;局部微创介入治疗方法包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻治疗(CRA)和不可逆电穿孔(IRE)等,是结直肠癌肝转移综合治疗的重要补充手段。结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis,CRLM)是结直肠癌治疗的难点和重点之一,半数以上的结直肠癌伴随着肝脏转移,而且绝大多数是不可手术切除的;系统化疗能够延长CRLM患者的生存期,然而,仍有相当一部分患者对化疗耐药。如今,介入治疗在CRLM患者的MDT模式中得到了越来越多的认可,本文将就CRLM的微创介入治疗展开探讨。一、血管介入CRLM的血管介入治疗方式包括门静脉栓塞(protal vein embolization,PVE)、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、肝动脉造影化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝动脉放疗栓塞(transareterial radioembolization,TARE)等,主要用于不可切除的CRLM以及结直肠癌患者术前应用预防肝转移。1.门静脉栓塞(PVE):PVE联合外科手术并没有明显改善CRLM患者的预后,Azoulay等的研究显示,PVE桥接外科手术组患者1、3和5年生存率分别为81%、67%和40%,而单纯手术组则分别为88%、61%和38%,差异无统计学意义(P>0.05);但PVE桥接外科手术组复发率为26%,而单纯手术组复发率则高达76.1%。能否行PVE主要取决于CRLM患者的肝功能状态和预计剩余的肝脏体积占比。因此,对于预计手术后剩余肝脏体积不足30%的肝转移瘤患者可以考虑应用门静脉选择性栓塞或结扎的方法,使得肝转移灶预期切除术后的剩余肝脏体积代偿性增大。对于肝脏剩余体积在30%~40%且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者,PVE同样能够获益。2.肝动脉灌注化疗(HAIC):HAIC常需要重复治疗,可以选择在行肝切除术时安置一个肝动脉灌注港、或选择经皮置入输液港,以便术后进行肝动脉灌注治疗(NCCN指南2B类证据)。针对静脉化疗效果不佳的CRLM,可以尝试选择HAIC联合静脉化疗或靶向药物来控制肝脏转移灶。Kemeny和Gonen的一项随机临床研究比较了HAIC联合静脉化疗和单纯静脉化疗的效果,联合治疗组的中位生存期为68.4月,明显高于对照组的58.8月。另一项系统评价显示,不可切除的CRLM患者HAIC的反应率为50%,经过HAIC治疗后约有18%的患者能够行手术治疗,且这部分患者的中位生存期达53月,而不能转化外科手术切除患者的中位生存期仅为16月。64例野生型不可切除的CRLM患者接受HAIC联合系统化疗和西妥昔单抗靶向药物,结果有19例达到了R0~R1,总体客观缓解率为40.6%,接受肝切除术后中位生存期则达到了35.2月。3.肝动脉造影化疗栓塞(TACE):对于术前分期为Ⅲ期、且不伴出血或梗阻症状、或无穿孔的患者,在有条件的单位可以考虑行肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗。氟尿嘧啶(5-FU)或其前体药物并联合奥沙利铂经肝动脉和肿瘤区域动脉分别灌注,化疗7~10 d后行根治性切除术(2b类证据,B级推荐),对Ⅲ期结直肠癌患者有预防肝转移的作用。一项研究纳入了564例CRLM患者,共计重复进行3 384次TACE,每例患者平均接受了6次以上的治疗,病灶稳定的占48.2%,部分缓解16.7%,疾病进展16.7%;第1次TACE术后的平均生存期为14.3月,TACE术后1、2和3年累计生存率分别为62%、28%和7%。4.药物洗脱微球(DEB)-TACE:药物洗脱微球(drug-eluting bead,DEB)是在聚乙烯醇颗粒的基础上加工而成的直径75~900μm的水凝胶微球,通过离子交换的方式负载药物后用于肝动脉化疗栓塞,CRLM患者的治疗中选择负载伊立替康,当DEB载有伊立替康后则被称为DEBIRI,50~200 mg的伊立替康可以负载到2~4 ml的微球上。Fiorentini等的一项关于DEBIRI的三期临床实验中,将74例患者随机分配至DEBIRI组(36例)和静脉化疗FOLFIRI方案组(依立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸,38例),结果发现DEBIRI组的总体生存期比静脉化疗组高出40%,中位生存期分别为22月和15月。Martin等报道的一项RCT研究,将70例患者随机分配到DEBIRI+FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸)+贝伐珠单抗组及FOLFOX+贝伐珠单抗组,前者较后者有更高的手术切除转化率(35%比16%),无进展生存期显著延长(15.3月比7.6月)。因此认为,对于不可切除、化疗耐药的CRLM,DEBIRI是一项很有前景的治疗方法,未来需要选择合适的CRLM患者进行随机对照研究,确定更有效的治疗方案包括微球大小、载药剂量等。5.肝动脉放疗栓塞(TARE):90Y是一种放射性同位素,释放β射线,半衰期是64.1 h,平均能量是0.94 Mev,有效作用范围是1.1 cm。肝脏肿瘤内部的微血管密度是周围正常组织的3~200倍,经肝动脉注入微球后肿瘤内部丰富的血管将捕获更多的放射微球,释放β射线,达到杀伤肿瘤的目的。2002年,美国FDA批准90Y用于不可切除的CRLM灶的近距离照射治疗。2016年,ESMO指南推荐的关于CRLM的栓塞治疗方案,对于化疗失败的CRLM患者可以考虑行TARE治疗(Ⅱ级推荐意见,B级证据)。TARE的适应证:(1)转移灶不能切除或不可行射频消融;(2)全身化疗一线治疗方案失败;(3)无显著的肝肺分流;(4)否认肝外转移或转移灶极小;(5)相对正常的肝肾功能;(6)门静脉血流良好;(7)既往没有接受过肝脏放射治疗;(8)ECOG评分≤2分,预计生存期>3月。TARE主要的不良反应包括疲劳、厌食、恶心、腹痛、发热、胃肠道溃疡、胆囊炎以及放射性肝损伤、放射性肺炎、放射性胆囊炎和胰腺炎。二、非血管微创介入结直肠癌肝转移局部介入微创治疗的适应证包括不适合手术切除的结直肠癌肝转移灶、结直肠癌肝转移灶可以手术切除者但因高龄、一般状况差、难以耐受手术或不愿手术、或者作为其他治疗方法的补充。非血管介入微创治疗主要包括射频消融(radio frequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷冻治疗(cryoablation,CRA)、不可逆电穿孔(irreversible electroporation,IRE)等技术。1.射频消融(RFA):一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者推荐使用射频消融,射频消融的肝转移灶最大直径<3 cm且一次消融最多<5枚(4类证据,C级推荐)。对于预期术后残余肝脏体积过小时,建议先切除部分较大的肝转移灶,对剩余直径过小的转移病灶进行射频消融。RFA已经获得FDA的批准用于CRLM的局部消融治疗。美国临床肿瘤协会也推荐RFA作为不可切除CRLM的一种治疗手段。Solbiati等的研究纳入202例异时性CRLM患者,病灶大小0.8~4.0 cm,在超声引导下进行射频消融手术,成功率在93%~100%,局部肿瘤进展率11.9%,1、3、5、7、10年的累计生存率分别为98%、69.3%、47.8%、25.0%和18.0%。一项纳入研究的248例CRLM患者接受了RFA治疗,术后1、2、3、5年生存率分别为84%、59%、43%和23%;肿瘤直径<3 cm组的中位生存期为41月,而直径>3 cm组的中位生存期为21.7月,当肿瘤直径限定在2.5 cm以下时,患者的中位生存期增加到45.2月,当肿瘤直径定在>3.5 cm时,中位生存期降低至18.5月;结果提示,CRLM灶直径2.5~3.0 cm者接受RFA治疗能够获得较好的临床受益。2.微波消融(MWA):MWA适用于直径5 cm的单发肿瘤、或最大直径≤3 cm、数量≤3个的中小肿瘤治疗。Correa-Gallego等比较了MWA和RFA在治疗CRLM中的疗效,结果显示,MWA组消融部位复发率为6%,低于RFA组的20%。Wu等分析了30例超声引导下的MWA治疗的CRLM患者,完全消融率为81.4%;1个月后评估完全缓解为26.7%,部分缓解为56.7%,客观缓解率高达83.4%;无疾病进展生存期和总生存期分别为5.0月和11.0月,1年和2年生存率分别为46.7%和25.4%。3.冷冻消融治疗(CRA):CRA的原理为焦耳-汤姆逊效应,即气体急速膨胀使周围温度显著下降。CRA包括冷冻及复温过程,主要通过冷冻破坏、升温破坏、微血管破坏和免疫调控机制达到治疗目的。一项系统综述中纳入了26例CRLM患者CRA治疗的研究,中位生存期为22.9~94.2月,局部复发率为7%~39%。326例CRLM患者接受了CRA治疗,在280例有CT随访的患者中,完全缓解41例,部分缓解115例,疾病稳定68例,疾病进展56例;中位随访期32月时,复发率为47.2%,其中61%发生在肝内,消融区域内复发率仅6.4%;中位随访36月患者的中位生存期为29月,3年和5年总体生存率为41%和23%。由此可见,CRA也是CRLM可供选择的一种治疗手段。4.不可逆电穿孔(IRE):IRE治疗时间通常<5 min,治疗效率高;对于含胶原较多的组织结构如血管、胆道及神经不易产生损伤,能够保留消融区重要组织结构;不受温度沉积效应影响,消融彻底、消融边界清晰。2014年,Scheffer等选择了10例CRLM患者接受IRE治疗,80 min后行肝脏切除术,在切除的标本中发现病灶中央存在明显坏死,但血管和导管保存完整,提示IRE治疗CRLM的安全性和有效性。Frühling等研究了30例肝脏恶性肿瘤患者的38处病灶,23处为CRLM灶,病灶<3 cm、数目<2个、且不适合手术,予以RFA和MWA、IRE后,3月和6月的病灶消融率为78.9%和65.8%。Hosein等的研究纳入了29例CRLM患者,89%的患者存在热消融治疗禁忌,58个病灶接受了36次IRE治疗,术后2年无疾病生存率为18%,总体生存率为62%。因此,直径<3 cm不可手术切除的CRLM灶,尤其是病灶毗邻大血管或胆道的病灶,可以选择IRE局部介入治疗。CRLM的治疗研究领域日新月异,外科手术联合系统化疗、联合介入治疗的综合治疗模式使得CRLM取得了里程牌式的飞跃。对于合适的病例选择进行介入治疗、或联合全身化疗和靶向药物,将会使更多的患者获益。作者:张齐滕皋军,文章来源:中华胃肠外科杂志,2017,20(6).向张教授,滕教授致敬。
黑棘皮病( acanthosis nigricans,AN) 最早由 Pollitzer 和 Jaurorky 在 1890 年报道并命名,是以皮肤色素沉着、角化过度、天 鹅绒样增生,形成疣状赘生物为特征的皮肤角化性疾病,好发于皮肤 皱褶部位,以腋窝、颈后、肘窝、腘窝、腹股沟及阴唇[1]。恶性 AN 是指伴有恶性肿瘤的 AN,笔者诊治 1 例伴有胃印戒细胞癌的恶性 AN, 报告如下。 临床资料: 患者,男,43 岁,因“全身皮疹 3 月”收入复旦大学附属肿瘤 医院。患者 2017.01 月起无明显诱因出现躯体及四肢皮疹,伴有瘙痒, 主要以面部、颈项部、腋下为主(患者皮肤表现见图 1)。患者于我院行颈部皮疹活检,病理提示:见散在组织细胞,未见肿瘤 细胞(如图 2 所示)。ca199>1000ng/ml,2017.03.31 血常规提示,白细胞 14.3*109/L,中 性粒细胞 9.7*109/L,血红蛋白 161g/L,血小板 306*109/L,不伴有 发热。2017.03.22PET-CT(如图 3 所示)提示:1.两肺弥漫多发小结 节,全身多发肿大淋巴结,FDG 代谢异常增高:淋巴瘤?感染性病变? 2.胆囊窝肝面局限性 FDG 代谢增高;3.肝左叶囊肿,L1 椎体良性改 变。胃镜提示:胃窦小弯癌可能大(如图 4a 所示)。胃窦活检病理提示: 低分化腺癌,部分为印戒细胞癌(如图 4b,4c 所示)。肠镜未见明显 异常。2017.04.10 腹腔淋巴结穿刺活检,见恶性肿瘤细胞,倾向癌 (如图 5 所示)。乙肝表面抗原+,乙肝表面抗体-,乙肝 e 抗原+, 乙肝 e 抗体-,乙肝核心抗体+,HCV 抗体(丙肝)-,HIV 抗体-,梅 毒抗体-,尿常规-,粪常规/粪隐血-,肿瘤标记物:鳞癌相关抗原 SCCA 2.20(参考值 0.00-1.50ng/ml),ca125 38.61(参考值 0.00-35.00U/ml),神经元特异性烯醇化酶(NSE)93.21(参考值 0.00-16.30ng/ml),ca199>1000(参考值 0.00-27.00U/ml),ca724>300 (参考值 0.00-6.90U/ml),ca50>500(参考值 0.00-25.00 IU/ml),ca242>200(参考值 0.00-20.00U/ml),CYFRA21-1>500(参 考值 0.00-3.30ng/ml),AFP-,CEA-。肝肾功能:血清总胆红素 9.5umol/L,碱性磷酸酶 120.0U/L,谷丙转氨酶(GPT)58.8U/L,谷 草转氨酶(GOT)64.1U/L,乳酸脱氢酶(LDH)1036U/L,血清白蛋白37.7g/L,血清球蛋白 37.0g/L,血清尿素 3.83mmol/L,血清肌酐 62umol/L。 讨论: 多种肿瘤可以合并皮肤症状,如非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病可伴有副肿瘤性天疱疮[2],白血病患者可伴有急性发热性嗜中 性粒细胞性皮病[3],胰高血糖素瘤可伴有坏死松解游走性红斑[4]等。而 AN 其皮损较为特别,主要表现为皮肤呈天鹅绒样增厚、色素沉着, 形成疣状赘生物为特征的皮肤角化性疾病。可发生在身体的任何部位, 好发于皮肤皱褶部位,特别是腋下、颈背、颈侧、腹股沟、 肘前等 部位。在粘膜, 乳头瘤样增生较色素沉着常见,发生于口腔、咽、喉、 食道和肛门、生殖器粘膜乳头瘤样增生均有报道[5-7]。AN 的病因未明,可分为非恶性与恶性两大类。非恶性 AN 可发生 在任何年龄,可在出生时、青春期、成年早期发病,多与胰岛素抵抗、 MS( T2DM、肥胖) 密切相关[8]。恶性 AN 主要发生于中、老年,伴有 恶性肿瘤[9]。皮损发展迅速且严重,色素沉着明显且不限于增厚皮损, 黏膜及皮肤黏膜交界处亦有典型皮损,是其背后恶性肿瘤的报警症状。 恶性 AN 多与消化道恶性肿瘤有关,其病因尚不甚清楚,有人认为与 恶性肿瘤产生的嗜表皮因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子等 促生长因子有关[10];另外,肿瘤释放的激素,如促黑激素等,能够刺 激黑素细胞、角质细胞和成纤维细胞的生长[11]。恶性 AN 皮肤症状的 轻重常与肿瘤的发生、发展密切相关,目前尚无针对皮肤症状的特效 治药物,治疗上以针对恶性肿瘤的手术、放化疗、靶向药物等治疗手 段等为主。若上述方法治疗肿瘤有效,则可明显改善皮肤症状[12]。观 察恶性 AN 的皮损变化也是观察恶性肿瘤的动态、手术或化疗疗效以 及是否复发的重要辅助证据,亦进一步证实恶性肿瘤与 AN 的因果关 系以及其在 AN 的发病机制中发挥的作用。 AN 与恶性肿瘤同时存在并不意味可诊断为恶性 AN,后者必须是 由恶性肿瘤引起或加重了原有的皮损。AN 本身的发病机制也支持了这种相关性的存在,所有 AN 中约有 20%为恶性[13],其与内脏癌变同 时发生者占 61%,发生于恶性肿瘤之前者占 17%、之后者占 22%[14], AN 伴发的恶性肿瘤以腺癌居多,常见于胃肠道、肺及乳腺,此外, 还有食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌等[15]囿于单一的检查手段的敏 感性,临床经常需联合多种检查手段以诊断恶性肿瘤。本例患者 pet-ct 未提示胃部有异常 FDG 代谢增高,因 pet-ct 本身在敏感性方 面存在不足,某些恶性肿瘤,如胃的印戒细胞癌,高分化的肝细胞肝 癌[16],可不摄取 18F-FDG,而表现为 pet-ct 检查的阴性结果,此时不 可迷信 pet-ct 的结果。 目前肿瘤发病有年轻化的趋势,故不能因流行病学显示非恶性 AN 的发病年龄偏小,便忽略恶性 AN 存在的可能。笔者建议对于皮肤 症状考虑 AN 的患者,无论年龄性别均排除恶性肿瘤,经过完备的排 除诊断后,方可谨慎地诊断为非恶性的 AN,以免延误恶性肿瘤的治 疗。对于皮肤表现考虑为 AN 的患者,我们建议起码要进行以下检查 来排除恶性肿瘤:1.血常规,粪隐血:因一部分消化道肿瘤存在慢性 失血,可导致贫血,故不符合患者年龄性别的过低的血红蛋白浓度, 尤其是小细胞低色素为特征的缺铁性贫血,应警惕消化道肿瘤的存在, 尤其在合并粪隐血的情况下;2.全套肿瘤标记物。如伴有肿瘤标记物 升高,尤其是多个肿瘤标记物升高,应高度警惕恶性肿瘤;3.影像学 检查,尤其是腹部检查,若行 CT 检查,则有必要增强,平扫 CT 的敏 感性,特异性毕竟有限;4.消化内镜。CT,MR 等影像学手段,对于胃肠等消化道肿瘤敏感性有限,需结合直观的内镜检查以排除肿瘤的 存在。 参考文献: 1. 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